近日,貝達(dá)藥業(yè)收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(以下簡(jiǎn)稱“NMPA”)簽發(fā)的《受理通知書》(受理號(hào):CXSL2500542、CXHL2500646、CXHL2500647),公司申報(bào)的注射用MCLA-129與鹽酸恩沙替尼膠囊聯(lián)用的藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得NMPA受理。本次聯(lián)合用藥擬用于晚期實(shí)體瘤的治療。同時(shí),有關(guān)該項(xiàng)目的國(guó)際專利申請(qǐng)已正式提交。 △MCLA-129作用機(jī)理圖 MCLA-129是貝達(dá)藥業(yè)通過戰(zhàn)略合作從荷蘭Merus公司引進(jìn)的項(xiàng)目。 MCLA-129是一款針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(c-Met)雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體,可同時(shí)阻斷EGFR和c-Met的信號(hào)傳導(dǎo),抑制腫瘤的生長(zhǎng)和存活,且可經(jīng)增強(qiáng)的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)進(jìn)一步提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷潛能。 △恩沙替尼作用機(jī)理圖 鹽酸恩沙替尼膠囊(貝美納?)是一種間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(c-Met)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)/C-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS-1)等多靶點(diǎn)抑制劑,由貝達(dá)藥業(yè)與控股子公司Xcovery Holding, Inc. 共同開發(fā)。恩沙替尼已獲得中國(guó)NMPA和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA),以及澳門特別行政區(qū)藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市,用于治療ALK突變晚期非小細(xì)胞肺癌,并已啟動(dòng)歐洲上市申請(qǐng)程序。 c-Met又名肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(hepatocyte growth factor receptor,HGFR),由MET基因編碼,是一種具有自主磷酸化活性的跨膜受體,屬于酪氨酸激酶受體(RTKs)超家族。HGF/c-Met是一個(gè)獨(dú)特又復(fù)雜的信號(hào)通路,HGF與c-Met的Sema域結(jié)合使c-Met發(fā)生二聚,進(jìn)一步酪氨酸磷酸化,激活眾多下游信號(hào)通路,如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等,從而發(fā)揮其促細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應(yīng),在組織正常發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。c-Met通路異常激活主要包括MET 14號(hào)外顯子(MET Exon14)跳躍突變、MET擴(kuò)增和MET過表達(dá)3種類型。其中MET擴(kuò)增或過表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、頭頸鱗癌(HNSCC)以及胃癌/胃食管交界癌(GC/GEJ)等實(shí)體瘤的原發(fā)致癌驅(qū)動(dòng)基因和耐藥機(jī)制之一,現(xiàn)有治療對(duì)MET異?;颊咝Ч邢?,整體預(yù)后較差。針對(duì)MET擴(kuò)增或過表達(dá)的NSCLC、HNSCC以及GC/GEJ,存在極大未滿足的臨床需求。MET抑制劑的臨床研究為這類患者提供了新希望,未來需結(jié)合精準(zhǔn)分型與聯(lián)合策略優(yōu)化療效,提高整體生存率。 貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)總裁兼首席醫(yī)學(xué)官毛力教授表示,MET擴(kuò)增或過表達(dá)是NSCLC、GC/GEJ、HNSCC等多種實(shí)體瘤的原發(fā)致癌驅(qū)動(dòng)基因或耐藥機(jī)制之一,MCLA-129是EGFR/c-Met雙特異性抗體,恩沙替尼為MET/ALK/ROS-1等多靶點(diǎn)抑制劑,兩藥聯(lián)合可能通過多通路協(xié)同作用抑制腫瘤增殖,延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期(PFS)。這一方案為MET異常實(shí)體瘤提供了精準(zhǔn)治療新路徑,尤其在頭頸鱗癌等缺乏有效靶向治療的瘤種中具有突破性意義。